浙大科研团队明确一个耳聋“元凶”

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　　浙大科研团队明确一个耳聋“元凶”

　　根据世界卫生组织统计推算，全球有3.6亿人存在不同程度的听力损伤，占总人口的5%;中国是世界上耳聋人数最多的国家，全国有听力残疾人约2800万。可以说，防聋治聋既是世界性的医学难题，又是关乎国计民生的社会问题。诠释遗传性耳聋的致病机制，正是解决这一问题的关键所在。

　　国家“千人计划”特聘专家、浙江大学遗传学研究所的管敏鑫教授长期从事聋病致病机理和临床转化研究。近日，管教授和陈烨研究员共同主导的一项研究中，团队研究人员利用基因编辑技术首次得到了线粒体tRNA转录后修饰基因mtu1缺陷的斑马鱼模型，并从生化、细胞、整体等多层次深入探究mtu1基因缺陷的影响，以全面的研究视角阐明耳聋“元凶”mtu1的分子致病机制，为遗传性聋病的防治提供了新的科学依据和治疗手段。

　　目前该研究结果在线发表于国际权威学术期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)，题为《斑马鱼中Mtu1的缺失揭示了转移核糖核酸修饰在线粒体形成和听觉功能中的重要作用》(Deletion of Mtu1 (Trmu) in zebrafish revealed the essential role of tRNA modification in mitochondrial biogenesis and hearing function)，浙江大学医学院2015级博士研究生张青海和2015级硕士研究生张璐雯为共同第一作者，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授和陈烨研究员为共同通讯作者。

　　斑马鱼与人类的基因相似性在85%以上，细胞信号转导通路高度保守，且胚胎透明便于观察和体外操作，是一种优异的研究人类疾病致病机制的脊椎动物模型。

　　那么在听觉功能障碍的研究中，科研人员如何判断因mtu1基因突变的斑马鱼“耳聋”了呢?

　　浙大科研人员表示，从宏观上讲，听力损伤的斑马鱼会表现出异常的惊吓反应和游泳行为。通过实验，还可以观察到耳室减小和前庭器官中毛细胞的数量和密度的减少等形态学特征。

　　前期研究中，管敏鑫团队已经在多个聋病家系中发现mtu1基因突变与遗传性聋病的发生发展相关。本次研究中，张青海、张璐雯等利用CRISPR / Cas9系统首次构建了mtu1敲除的斑马鱼模型，从多层次深入探究致病机理，确定mtu1导致遗传性耳聋的致病机理，在于对听力所需的能量“发电厂”的破坏。

　　tRNA是细胞内主要的RNA分子之一，存在各种不同的转录后修饰，其在蛋白质合成、组织发育和疾病发生发展过程中起关键调控作用，自50多年前被首次发现以来一直受到科学家的广泛关注。tRNA可将氨基酸这些“零部件”转运和组装成为蛋白质“机器”，进而使之在线粒体中形成可产生能量的“发电厂”。

　　近年来，科学家们发现线粒体中22种tRNA存在着不同的转录后修饰，在组织发育和疾病发展过程中起到重要调节作用。这些“修饰”，就是一种标记，好比人们在行李箱上贴上不同的贴纸一眼就能认出自己的箱子一样，线粒体合成蛋白质时能够通过这些标记，更加清楚识别需要的tRNA。

　　管敏鑫教授表示，mtu1是分布在线粒体内的一种高度保守的tRNA修饰酶，mtu1介导的转录后修饰是确保tRNA行使正确功能的重要质量控制方式，也是维持线粒体功能稳定的关键。

　　前期研究发现，通过体外细胞培养等方法初步证实mtu1突变导致线粒体tRNALys，tRNAGln，和tRNAGluU34摆动位点的5-牛磺酰甲基-2-硫尿苷(τm5s2U)修饰水平下降，进而引起线粒体蛋白合成下降、ATP产量下降，同时携带突变基因的细胞对刺激更加敏感，产生更多活性氧。

　　本研究中，浙大科研人员进一步探究了mtu1突变导致的tRNA τm5s2U修饰障碍，进而引起听力损失的分子机制。实验发现，mtu1突变后，斑马鱼线粒体中tRNA的代谢、蛋白的翻译、电子呼吸链酶活性和ATP产能都有显著的改变;这些改变引起的线粒体功能障碍进而导致听觉器官发育缺陷，包括耳石减小和前庭器官中毛细胞的数量和密度的减少等，最终导致听觉功能障碍。通俗的说来，因此当mtu1基因突变时，有3种tRNA无法准确识别相关信息，无法精确地合成线粒体产生能量的蛋白质“机器”，“机器”功能受损引发线粒体这个产能“发电厂”的供电不足。

　　众所周知，内耳是生物体感知声音的最重要部位，其中内耳毛细胞又是听到声音的关键。内耳毛细胞作为一种高耗能的细胞，其在维持生命活动和行使功能过程中需要大量的线粒体为其供能。因此当mtu1基因影响线粒体功能时，这种“供电不足”引起了生物体的听觉功能障碍。

　　管敏鑫团队从这斑马鱼研究的新视角中，揭示了tRNA转录后修饰缺陷导致聋病发生的机理，该机制为研究基因治疗遗传性聋病奠定了坚实的理论基础。

　　另外值得一提的是，这项工作的第一作者都是今年才三年级的研究生，不同的是张青海已转攻博士学位。在这项长达3年的研究里，张青海有很长一段时间就是在实验室养斑马鱼，他说：“养鱼的过程虽然比较枯燥，但是能够静下来对实验过程有一个很好的设计与梳理。”

　　该研究工作获得国家重点基础研究发展计划(973计划)以及国家自然科学基金等的支持。

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