做百姓用得上、用得好、用得起的好药

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　　做百姓用得上、用得好、用得起的好药

　　俗话说“十人九胃”，肠胃方面存在问题似乎已经成为现代人的通病。而在消化系统疾病中，胃酸相关性疾病发病率居于首位，我国仅消化性溃疡和胃食管反流病患者就超过2.1亿。泮托拉唑钠是目前临床用量最大、疗效最好的治疗药物之一。然而，泮托拉唑钠在很长一段时间由国际制药巨头研发并垄断。

　　浙江大学药学院胡富强教授团队，联合杭州中美华东、浙江省食品药品检验研究院等单位，通过协同创新与产学研合作，十数年“磨一剑”，攻克诸多技术难题，实现泮托拉唑钠原料药、肠溶微丸胶囊、注射剂产业化，打破国外技术壁垒与市场垄断。产品质量好，抑酸疗效高，用药安全，价格远低于同类进口产品，经济和社会效益显著。2019年1月，该团队的“泮托拉唑钠及制剂关键技术研究与产业化”项目荣获国家科学技术进步奖二等奖。

　　打响“突围战”，品质升级后发制人

　　生产泮托拉唑钠有何难点?原来，泮托拉唑钠非常容易氧化，遇热、遇酸易分解，杂质不可控，这会直接影响药品生产、质量控制与用药安全。而实现药品产业化，对技术工艺有着很高的要求。

　　国外原研药物尽管“先发制人”，但由于泮托拉唑钠呈多晶型，疗效差异大，易转晶失效，做好产业化提升依然道阻且长。为此，团队独创了重结晶和析晶新技术，通过对多种不同水合物晶型进行筛选，开发出了稳定、有效的单水合物新晶型，并实现工业化生产，产品稳定性和抑酸率明显提高。

　　团队并未止步于此，为了将药物更精准地递送到其特有的抑酸作用深处位点，需要通过肠溶迟释技术，防止药物通过胃时被胃酸破坏，经过十二指肠后再快速释放，从而增加药物的利用效率，提高疗效，减少毒副作用。团队经过多年努力，攻克了肠溶胶囊迟释难题。

　　“泮托拉唑钠的药理作用是抑制胃酸分泌，用药后会升高胃肠道的pH值，肠溶制剂易溶出失控。”团队负责人回忆起当时的情景感慨道，“要想把药物的释放控制在通过十二指肠后，使药物能渗透进入深处的质子泵分子作用位点，这个还真不容易实现。人们常说，台上十分钟，台下十年功，的确如此。”

　　通过一次次的尝试、失败、再尝试，团队成功发明了具有自主知识产权的增塑剂高分散性微丸包衣新技术，突破了微丸水性包衣的衣膜结构致密性难题，为同类产品的研发提供了成功经验。

　　教育部组织院士专家对“泮托拉唑钠及制剂关键技术与产业化”项目进行鉴定时，鉴定委员会这样评价道：“该成果总体居国际先进水平，其中产品的杂质控制和胶囊剂的水分散体包衣等技术处于国际领先水平。”

　　拧紧“安全阀”，让百姓用上放心药

　　用药安全是老百姓最为关心的话题之一。该项目另一处于“国际领先水平”的技术——杂质分离检测新技术，与用药安全息息相关。

　　根据ICH及NMPA(“人用药品注册技术要求国际协调会”及“国家药品监督管理局”)相关指导原则规定，应分离并单独限定泮托拉唑钠的杂质。然而，杂质D和F是泮托拉唑钠中存在的一对同分异构体杂质，要分离检测结构相近的两者极为困难，国内外药典均未能将其分离并单独限定。因此，杂质D和F的分离控制对泮托拉唑钠的安全用药具有重要意义。

　　该项目采用特异性杂质分离检测双系统新方法，成功实现了杂质D和杂质F的分离检测并单独限定，并应用于生产，为提高质控标准提供了核心技术支撑。

　　药物在低pH条件下不稳定，与输液合用，易配伍失稳，产生杂质，安全用药难保障。针对这一情况，团队还发明了协同抗氧注射剂新处方，并采用晶粒控制冻干新工艺，药物呈大颗粒结晶，使杂质含量大幅下降。注射剂稳定性的提高，以及已知杂质的全部分离检测和单独限定，使用药安全性获得显著提升。注射剂新标准获得NMPA许可，实际生产应用，产品质量好、安全性高。

　　其实，在该项目的原料药和2个制剂的技术探索过程中，该项目团队一直在与药物分子的易氧化“作斗争”，这是质子泵抑制剂生产面临的行业共性问题。项目采用优选的氧化控制新工艺，使原料药的杂质含量明显下降，收率大幅提高。同样，在微丸制造过程中，通过发明丸芯抗氧新处方和粘合剂抗氧新工艺，成功实现了肠溶微丸热稳定生产，不仅生产周期更短、成本更低、质量更好，还节能减排，获得2项国家发明专利授权。

　　“要做百姓用得上、用得好、用得起的好药。患者的心愿就是我们科学研究的方向和动力。”团队负责人胡富强这样说道。

　　打好“组合拳”，引领行业价值重大

　　实现重大技术突破，引领行业技术进步，创造重大社会经济效益，“泮托拉唑钠及制剂关键技术研究与产业化”项目是一个成功典范。

　　泮托拉唑钠系列产品的产业化关键技术创新，打破了国外专利封锁和市场垄断，构建了完备的原料药和肠溶制剂、注射剂产业化成套技术和知识产权保护体系。其整体技术达到了国际先进水平，部分国际领先水平，具备了在高端技术上竞争的实力。

　　凭借自身技术“硬实力”，该项目逐渐获得国内外的认可。目前，项目已获得国家授权发明专利5项，新药证书3份，成为原料药及其制剂3个品种的《中国药典》国家标准唯一起草单位。2017年泮托拉唑钠原料药、注射剂生产通过美国FDA认证。

　　项目成果在中美华东制药有限公司等企业中得以应用，产品质量稳定。三年来，建成了全国最大的第三代质子泵抑制剂生产基地，产品销售至全国数千家医院，以质优的产品、合理的价格，赢得了市场，国内市场占有率列全国前列。相关产品自上市以来，显著降低了治疗费用，惠及广大消化性疾病患者，项目实施单位仅替代原研进口部分的价格差，累计就为政府和患者节约医保支出和医疗费用80余亿元。

　　项目形成的原料药杂质控制核心技术，已应用于其它质子泵抑制剂产品生产，并出口欧美。共性关键技术的行业推广应用，对于同类产品工业化生产的节能减排，提高产品质量，保证人民群众用药安全，提高技术应用企业的国际竞争力具有重要意义。

　　团队负责人胡富强表示，“未来，我们将进一步思考如何将基础研究与新药研发、产业发展更好地结合起来。针对临床治疗和医药行业中存在的重大问题，提出我们的解决方案，贡献我们的智慧。”

　　(文 金云云/摄影 卢绍庆)

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